冷凍干燥技術(shù)原理

??第一節冷凍干燥技術(shù)原理

干燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一。干燥的方法有許多，如曬干、煮干、烘干、噴霧干燥和真空干燥等。但這些干燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進(jìn)行。干燥所得的產(chǎn)品，一般是體積縮小、質(zhì)地變硬，有些物質(zhì)發(fā)生了氧化，一些易揮發(fā)的成分大部分會(huì )損失掉，有些熱敏性的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、維生素會(huì )發(fā)生變性。微生物會(huì )失去生物活力，干燥后的物質(zhì)不易在水中溶解等。因此干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比在性狀上有很大的差別。而冷凍干燥法不同于以上的干燥方法，產(chǎn)品的干燥基本上在0℃以下的溫度進(jìn)行，即在產(chǎn)品凍結的狀態(tài)下進(jìn)行，直到后期，為了進(jìn)一步降低干燥產(chǎn)品的殘余水份含量，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫度，但一般不超過(guò)40℃。
冷凍干燥就是把含有大量水分物質(zhì)，預先進(jìn)行降溫凍結成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來(lái)。而物質(zhì)本身剩留在凍結時(shí)的冰架子中，因此它干燥后體積不變，疏松多孔。在升華時(shí)凍結產(chǎn)品內的冰或其它溶劑要吸收熱量。引起產(chǎn)品本身溫度的下降而減慢升華速度，為了增加升華速度，縮短干燥時(shí)間，必須要對產(chǎn)品進(jìn)行適當加熱。整個(gè)干燥是在較低的溫度下進(jìn)行的。
冷凍干燥有下列優(yōu)點(diǎn)：
⑴冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，因此對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類(lèi)不會(huì )發(fā)生變性或失去生物活力。因此在醫藥上得到廣泛地應用。
⑵在低溫下干燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，適合一些化學(xué)產(chǎn)品、藥品和食品干燥。
⑶在冷凍干燥過(guò)程中，微生物的生長(cháng)和酶的作用無(wú)法進(jìn)行，因此能保持原來(lái)的性狀。
⑷由于在凍結的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來(lái)的結構，不會(huì )發(fā)生濃縮現象。
⑸干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來(lái)的性狀。
⑹由于干燥在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護。
⑺干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長(cháng)期保存而不致變質(zhì)。
因此，冷凍干燥目前在醫藥工業(yè)、食品工業(yè)、科研和其他部門(mén)得到廣泛的應用。
 

第二節凍干機的組成和凍干程序

產(chǎn)品的冷凍干燥需要在一定裝置中進(jìn)行，這個(gè)裝置叫做真空冷凍干燥機或冷凍干燥裝置，簡(jiǎn)稱(chēng)凍干機。
凍干機按系統分，由制冷系統、真空系統、加熱系統、和控制系統四個(gè)主要部分組成。按結構分，由凍干箱或稱(chēng)干燥箱、冷凝器或稱(chēng)水汽凝結器、制冷機、真空泵和閥門(mén)、電氣控制元件等組成。圖十三是凍干機組成示意圖。

　　凍干箱是一個(gè)能夠制冷到－55℃左右，能夠加熱到+80℃左右的高低溫箱，也是一個(gè)能抽成真空的密閉容器。它是凍干機的主要部分，需要凍干的產(chǎn)品就放在箱內分層的金屬板層上，對產(chǎn)品進(jìn)行冷凍，并在真空下加溫，使產(chǎn)品內的水分升華而干燥。
冷凝器同樣是一個(gè)真空密閉容器，在它的內部有一個(gè)較大表面積的金屬吸附面，吸附面的溫度能降到－40℃～－70℃以下，并且能維持這個(gè)低溫范圍。冷凝器的功用是把凍干箱內產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸氣凍結吸附在其金屬表面上。
凍干箱、冷凝器、真空管道、閥門(mén)、真空泵等構成凍干機的真空系統。真空系統要求沒(méi)有漏氣現象，真空泵是真空系統建立真空的重要部件。真空系統對于產(chǎn)品的迅速升華干燥是必不可少的。
制冷系統由制冷機與凍干箱、冷凝器內部的管道等組成。制冷機可以是互相獨立的二套或以上，也可以合用一套。制冷機的功用是對凍干箱和冷凝器進(jìn)行制冷，以產(chǎn)生和維持它們工作時(shí)所需要的低溫，它有直接制冷和間接制冷二種方式。
加熱系統對于不同的凍干機有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；有的則利用中間介質(zhì)來(lái)進(jìn)行加熱，由一臺泵(或加一臺備用泵)使中間介質(zhì)不斷循環(huán)。加熱系統的作用是對凍干箱內的產(chǎn)品進(jìn)行加熱，以使產(chǎn)品內的水分不斷升華，并達到規定的殘余含水量要求。
控制系統由各種控制開(kāi)關(guān)，指示調節儀表及一些自動(dòng)裝置等組成，它可以較為簡(jiǎn)單，也可以很復雜。一般自動(dòng)化程度較高的凍干機則控制系統較為復雜?？刂葡到y的功用是對凍干機進(jìn)行手動(dòng)或自動(dòng)控制，操縱機器正常運轉，以使凍干機生產(chǎn)出合乎要求的產(chǎn)品來(lái)。
冷凍干燥的程序：
⑴在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在合適的容器內，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶或安瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄一些；
⑵然后放入與凍干箱板層尺寸相適應的金屬盤(pán)內。對瓶裝一般采用脫底盤(pán)，有利于熱量的有效傳遞。
⑶裝箱之前，先將凍干箱進(jìn)行空箱降溫，然后將產(chǎn)品放入凍干箱內進(jìn)行預凍；或者將產(chǎn)品放入凍干箱內板層上同時(shí)進(jìn)行預凍；
⑷抽真空之前要根據冷凝器制冷機的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時(shí)冷凝器至少應達到－40℃的溫度；
⑸待真空度達到一定數值后（通常應達到13Pa～26Pa內的真空度），或者有的凍干工藝要求達到所要求的真空度后繼續抽真空1～2h以上；即可對箱內產(chǎn)品進(jìn)行加熱。一般加熱分兩步進(jìn)行，第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過(guò)共熔點(diǎn)或稱(chēng)共晶點(diǎn)的溫度；待產(chǎn)品內水分基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時(shí)可迅速地使產(chǎn)品上升的規定的最高許可溫度。在最高許可溫度保持2h以上后，即可結束凍干。

整個(gè)升華干燥的時(shí)間約12～24h左右有的甚至更長(cháng)，與產(chǎn)品在每瓶?jì)鹊难b量，總裝量，玻璃容器的形狀、規格，產(chǎn)品的種類(lèi)，凍干曲線(xiàn)及機器的性能等等有關(guān)。
凍干結束后，要充入干燥無(wú)菌的空氣進(jìn)入干燥箱，然后盡快地進(jìn)行加塞封口，以防重新吸收空氣中的水分。
在凍干過(guò)程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時(shí)間劃成曲線(xiàn)，叫做凍干曲線(xiàn)。一般以溫度為縱坐標，時(shí)間為橫坐標。凍干不同的產(chǎn)品采用不同的凍干曲線(xiàn)。同一產(chǎn)品使用不同的凍干曲線(xiàn)時(shí)，產(chǎn)品的質(zhì)量也不相同，凍干曲線(xiàn)還與凍干機的性能有關(guān)。因此不同的產(chǎn)品，不同的凍干機應用不同的凍干曲線(xiàn)。圖十四是凍干曲線(xiàn)示意圖（其中沒(méi)有冷凝器的溫度曲線(xiàn)和真空度曲線(xiàn)）。

第三節共溶點(diǎn)及其測量方法

需要凍干的產(chǎn)品，一般是預先配制成水的溶液或懸濁液，因此它的冰點(diǎn)與水就不相同了，水在0℃時(shí)結冰，而海水卻要在低于0℃的溫度才能結冰，因為海水也是多種物質(zhì)的水溶液。實(shí)驗指出:溶液的冰點(diǎn)將低于溶媒的冰點(diǎn)。
另外，溶液的結冰過(guò)程與純液體也不一樣，純液體如水在0℃時(shí)結冰，水的溫度并不下降，直到全部水結冰之后溫度才下降，這說(shuō)明純液體有一個(gè)固定的結冰點(diǎn)。而溶液卻不一樣，它不是在某一固定溫度完全凝結成固體，而是在某一溫度時(shí)，晶體開(kāi)始析出，隨著(zhù)溫度的下降，晶體的數量不斷增加，直到最后，溶液才全部凝結。這樣，溶液并不是在某一固定溫度時(shí)凝結。而是在某一溫度范圍內凝結。當冷卻時(shí)開(kāi)始析出晶體的溫度稱(chēng)為溶液的冰點(diǎn)。而溶液全部凝結的溫度叫做溶液的凝固點(diǎn)。凝固點(diǎn)就是融化的開(kāi)始點(diǎn)（即熔點(diǎn)），對于溶液來(lái)說(shuō)也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點(diǎn)。所以又叫做共熔點(diǎn)或共晶點(diǎn)?？梢?jiàn)溶液的冰點(diǎn)與共熔點(diǎn)是不相同的。共熔點(diǎn)才是溶液真正全部凝成固體的溫度。
顯然共熔點(diǎn)的概念對于冷凍干燥是重要的。因為凍干產(chǎn)品可能有鹽類(lèi)、糖類(lèi)、明膠、蛋白質(zhì)、血球、組織、病毒、細菌等等的物質(zhì)。因此它是一個(gè)復雜的液體，它的凍結過(guò)程肯定也是一個(gè)復雜的過(guò)程，與溶液相似，也有一個(gè)真正全部凝結成固體的溫度，即共熔點(diǎn)。由于冷凍干燥是在真空狀態(tài)下進(jìn)行的。只有產(chǎn)品全部?jì)鼋Y后才能在真空下進(jìn)行升華干燥，否則有部分液體存在時(shí)，在真空下不僅會(huì )迅速蒸發(fā)，造成液體的濃縮使凍干產(chǎn)品的體積縮??；而且溶解在水中的氣體在真空下會(huì )迅速冒出來(lái)，造成象液體沸騰的樣子，使凍干產(chǎn)品鼓泡、甚至冒出瓶外。這是我們所不希望的。為此凍干產(chǎn)品在升華開(kāi)始時(shí)必須要制冷到共熔點(diǎn)以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部?jì)鼋Y。
在凍結過(guò)程中，從外表的觀(guān)察來(lái)確定產(chǎn)品是否完全凍結成固體是不可能的；靠測量溫度也無(wú)法確定產(chǎn)品內部的結構狀態(tài)。而隨著(zhù)產(chǎn)品結構發(fā)生變化時(shí)電性能的變化是極為有用的，特別是在凍結時(shí)電阻率的測量能使我們知道凍結是在進(jìn)行還是已經(jīng)完成了，全部?jì)鼋Y后電阻率將非常大，因此溶液是離子導電。凍結時(shí)離子將固定不能運動(dòng)，因此電阻率明顯增大。而有少量液體存在時(shí)電阻率將顯著(zhù)下降。因此測量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。
正規的共熔點(diǎn)測量法是將一對白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn)品中插一支溫度計，把它們冷卻到－40℃以下的低溫，然后將凍結產(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來(lái)測量其電阻，當發(fā)生電阻突然降低時(shí)，這時(shí)的溫度即為產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。電橋要用交流電供電，因為直流電會(huì )發(fā)生電解作用，整個(gè)過(guò)程由儀表記錄（圖十六）。
也可用簡(jiǎn)單的方法來(lái)測量，如圖十五所示。用二根適當粗細而又互相絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器中，作為電極。在銅電極附近插入一支溫度計，插入深度與電極差不多，把它們一起放入凍干箱內的觀(guān)察窗孔附近，并用適當方法把它們固定好，然后與其他產(chǎn)品一起預凍，這時(shí)我們用萬(wàn)用表不斷地測量在降溫過(guò)程中的電阻數值，根據電阻數值的變化來(lái)確定共熔點(diǎn)。

把電極引線(xiàn)通過(guò)一個(gè)開(kāi)關(guān)與萬(wàn)用表相連，可以不分正負極。如果凍干箱沒(méi)有電線(xiàn)引出接頭，則可以用二根細導線(xiàn)從箱門(mén)縫處引出，在電線(xiàn)附近涂些真空密封蠟，這樣不致于影響真空度。待溫度計降至0℃之后即開(kāi)始測量并作記錄。把萬(wàn)用表的轉換開(kāi)關(guān)放在測量電阻的最高檔（×1K或×10K）。由于萬(wàn)用表內使用的是直流電，為了防止電解作用，在每次測量完之后要把開(kāi)關(guān)立即關(guān)掉，把每一次測量的溫度和電阻數值一一記錄下來(lái)。開(kāi)始時(shí)電阻值很小，以后逐步增高。到某一溫度時(shí)電阻突然增大，幾乎是無(wú)窮大，這時(shí)的溫度值便是共熔點(diǎn)數值。
用這種方法測量的共熔點(diǎn)有一定的誤差，因為銅電極處多少有些電解作用。萬(wàn)用表對于高阻值沒(méi)有電橋靈敏；另外，凍結過(guò)程與熔化過(guò)程電阻的變化情況并不完全相同，但所測之值仍有實(shí)用參考價(jià)值。
共熔點(diǎn)的數值從0℃到－50℃不等，與產(chǎn)品的品種、保護劑的種類(lèi)和濃度有關(guān)。一些物質(zhì)的共熔點(diǎn)列表二十二供參考，因實(shí)際的凍干產(chǎn)品還有其它成份。所以與此不相同。
表二十二一些物質(zhì)的共熔點(diǎn)（℃）

第四節凍干產(chǎn)品的崩解溫度

對于凍干產(chǎn)品的共熔點(diǎn)大家已經(jīng)熟悉了，它就是產(chǎn)品的真正固化點(diǎn)。也就是產(chǎn)品在抽真空前必須冷卻到的那個(gè)溫度點(diǎn)，不然產(chǎn)品在抽空時(shí)將會(huì )起泡，在升華加熱的時(shí)候也不能使產(chǎn)品超過(guò)這個(gè)溫度，不然產(chǎn)品將熔化。因此，共熔點(diǎn)是在預凍階段和升華階段需要進(jìn)行控制的溫度值。
現在引入一個(gè)崩解溫度的概念，它是不同于共熔點(diǎn)的另外一個(gè)溫度。
一個(gè)正常升華的產(chǎn)品，當升華進(jìn)行到一定的時(shí)候，就會(huì )出現上層的干燥層和下層的凍結層，這二層之間的交界面就是升華面，升華面是隨著(zhù)升華的進(jìn)行而不斷下降的。
已經(jīng)干燥的產(chǎn)品應該是疏松多孔，并保持在這一穩定的狀態(tài)，以便下層凍結產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸汽能順利地通過(guò)，使全部產(chǎn)品都得到良好的干燥。
但某些已經(jīng)干燥的產(chǎn)品當溫度升高到某一數值時(shí)，會(huì )失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類(lèi)似塌方的崩解現象，使干燥產(chǎn)品失去疏松多孔的狀態(tài)，封閉了下層凍結產(chǎn)品水蒸汽的逸出通路，妨礙了升華的繼續進(jìn)行。
于是，升華速率變慢，從凍結產(chǎn)品吸收升華熱也隨之減少，由板層供給的熱量將有多余，這樣便引起凍結產(chǎn)品的溫度上升，當溫度升高到共熔點(diǎn)以上的溫度時(shí)，產(chǎn)品就會(huì )發(fā)生熔化或發(fā)泡現象，致使凍干失敗。
發(fā)生崩解時(shí)的溫度叫做該產(chǎn)品的崩解溫度。對于這樣的產(chǎn)品要獲得良好的干燥，只有保持升華中的干燥產(chǎn)品的溫度在崩解點(diǎn)以下，直到凍結產(chǎn)品全部升華完畢為止，才能使產(chǎn)品溫度繼續上升。這時(shí)由于產(chǎn)品中已不存在凍結冰，干燥產(chǎn)品即使發(fā)生崩解也不會(huì )影響產(chǎn)品的干燥，因為產(chǎn)品已從升華階段轉入解吸干燥階段。
沒(méi)有發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品與發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品在外觀(guān)上用肉眼看不出有什么差別，只有在顯微鏡下才能看到結構上的變化。當在顯微鏡下觀(guān)察產(chǎn)品的冷凍干燥過(guò)程時(shí)，如果看到發(fā)生崩解現象，那么這時(shí)的溫度就是該產(chǎn)品的崩解溫度。
有些產(chǎn)品的崩解溫度高于共熔點(diǎn)溫度，那么升華時(shí)僅需控制產(chǎn)品溫度低于共熔點(diǎn)溫度就行了；但有些產(chǎn)品的崩解溫度低于共熔點(diǎn)溫度，那么按照一般的方法控制升華時(shí)就可能發(fā)生崩解現象，這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下進(jìn)行升華，因此必須延長(cháng)凍干時(shí)間。
產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可以通過(guò)電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀(guān)察法得知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍干燥顯微鏡下直接觀(guān)察才能得知。
產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的品種和保護劑的種類(lèi)；混合物質(zhì)的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度。因此在選擇產(chǎn)品的凍干保護劑時(shí)，應選擇具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不很低的溫度下進(jìn)行，以節省凍干的能耗和時(shí)間，提高生產(chǎn)率。
甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚已烯吡咯烷酮和蛋白質(zhì)混合物等保護劑能提高產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度℃見(jiàn)表二十三
表二十三一些物質(zhì)的崩解溫度℃

第五節  凍干保護劑

在冷凍干燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之外，統稱(chēng)為凍干保護劑。它不同于佐劑，佐劑具有治療效果，而保護劑則無(wú)治療效果。

有些液體制品能單獨地進(jìn)行冷凍干燥，但也有些液體制品進(jìn)行冷凍干燥往往不易成功。為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀(guān)的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)，它們就是保護劑，有時(shí)也稱(chēng)保護劑為懸浮介質(zhì)、填充劑、賦形劑、緩沖劑、基礎物等。保護劑對于凍干制品必須是化學(xué)隋性的。

保護劑的作用：

⒈細菌和病毒需要在特定的培養介質(zhì)下生長(cháng)繁殖，但有些培養介質(zhì)與細菌和病毒往往難以分離，它們一般能成功地冷凍干燥在這些培養介質(zhì)中。例如肉湯、脫脂、蛋白質(zhì)等。

⒉有些活性物質(zhì)濃度極小，干物質(zhì)含量極少。在冷凍干燥時(shí)已經(jīng)干燥的物質(zhì)會(huì )被升華的氣流帶走。為了改善濃度，增加干物質(zhì)含量，使凍干后的產(chǎn)品能形成較理想的團塊。因此需要加入填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4～25％之間。這些填充物或賦形劑是：蔗糖、乳糖脫脂、蛋白質(zhì)及水解物、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、山梨醇等。

⒊有些活性物質(zhì)特別脆弱，在冷凍干燥時(shí)由于物理或化學(xué)原因會(huì )受到危害，因此加入一些保護劑或防凍劑，以減少冷凍干燥中的損害。例如，加入二甲亞礬、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖類(lèi)、聚乙烯吡咯烷酮等。

⒋加入某些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度，以得到良好的產(chǎn)品并容易凍干。它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等。

⒌為了改變凍干液體制劑的酸堿度，從而改變共熔點(diǎn)以利于凍干，它們是碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。

⒍為了改變產(chǎn)品貯藏的穩定性、提高貯藏溫度，增加貯藏時(shí)間，它們是：抗氧化劑類(lèi)如維生素C、維生素E、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫尿等。

保護劑的范圍相當寬廣，品種繁多，但找不到十分理想的保護劑。對于不同的凍干制品也沒(méi)有一個(gè)保護劑的通用配方。每種產(chǎn)品的適宜保護劑需通過(guò)反復的試驗才能確定。

保護劑的種類(lèi)按化學(xué)成份可分為以下幾類(lèi)：

第六節影響干燥過(guò)程的因素

冷凍干燥過(guò)程實(shí)際上是水的物態(tài)變化及其轉移過(guò)程。含有大量水分的生物制品首先凍結成固體，然后在真空狀態(tài)下由固態(tài)冰直接升華成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器內凝華成冰霜，干燥結束后冰霜熔化排出。在凍干箱內得到了需要的冷凍干燥產(chǎn)品，干燥過(guò)程如圖十七所示。

凍干過(guò)程有二個(gè)放熱過(guò)程和二個(gè)吸收過(guò)程：液體生物制品放出熱量凝固成固體生物制品為放熱過(guò)程；固體生物制品在真空下吸收熱量升華成水蒸汽為吸熱過(guò)程；水蒸汽在冷凝器中放出熱量凝華成冰霜為放熱過(guò)程；凍干結束后冰霜在冷凝器中吸收熱量熔化成水為吸熱過(guò)程。
整個(gè)凍干過(guò)程中進(jìn)行著(zhù)熱量和質(zhì)量的傳遞現象。熱量的傳遞貫穿冷凍干燥的全過(guò)程中。預凍階段、干燥的第一階段和第二階段以及化霜階段均進(jìn)行著(zhù)熱量的傳遞；質(zhì)量的傳遞僅在干燥階段進(jìn)行，凍干箱制品中產(chǎn)生的水蒸汽到冷凝器內凝華成冰霜的過(guò)程，實(shí)際上也是質(zhì)量傳遞的過(guò)程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞,產(chǎn)品才能獲得干燥。在干燥階段，熱的傳遞是為了促進(jìn)質(zhì)的傳遞，改善熱的傳遞也能改善質(zhì)的傳遞。
如果在產(chǎn)品的升華過(guò)程中不提供熱量，那么產(chǎn)品由于升華吸收自身的熱量使其自身的溫度下降，升華速率也逐漸下降，直到產(chǎn)品溫度相等于冷凝器的表面溫度，干燥便停止進(jìn)行。這時(shí)從凍結產(chǎn)品到冷凝器表面的水蒸汽分子數與從冷凝器表面返回到凍結產(chǎn)品的水蒸汽分子數相等，凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽壓力等于零，達到動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。
如果一個(gè)外界熱量加到凍結產(chǎn)品上，這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)就被破壞，凍結產(chǎn)品的溫度就高于冷凝器表面的溫度，凍干箱和冷凝器之間便產(chǎn)生了水蒸汽壓力差，形成了從凍干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝華水蒸汽為冰霜，使冷凝器內來(lái)自由凍干箱內的水蒸汽不斷地被吸附掉，冷凝器內便保持較低的蒸汽壓力；而凍干箱內流走的水蒸汽又不斷被產(chǎn)品中升華的水蒸汽得到補充，維持凍干箱內較高的水蒸汽壓力。這一過(guò)程的不斷進(jìn)行，使產(chǎn)品逐步得到了干燥。
升華首先從產(chǎn)品的表面開(kāi)始，在干燥進(jìn)行了一段時(shí)間之后，在凍結產(chǎn)品上面形成了一層已干燥的產(chǎn)品，產(chǎn)生了干燥產(chǎn)品與凍結產(chǎn)品之間的交界面(也稱(chēng)升華界面)。交界面隨著(zhù)干燥的進(jìn)行不斷下降，直到升華完畢交界面消失。當產(chǎn)生了交界面之后，水分子要穿越這層已干燥的產(chǎn)品才能進(jìn)入空間；水分子跑出交界面之后，進(jìn)入已經(jīng)干燥產(chǎn)品的某一間隙內。以后可能還要穿過(guò)許多這樣的間隙后，才能從產(chǎn)品的縫隙進(jìn)入空間。也可以經(jīng)過(guò)一些轉折又回到凍結產(chǎn)品之中，干燥產(chǎn)品內的間隙有時(shí)象迷宮一樣。
當水分子跑出產(chǎn)品表面以后，它的運動(dòng)路徑還很曲折?？赡芘c玻璃瓶壁碰撞、可能與玻璃瓶上橡膠塞碰撞、可能與凍干箱的金屬板壁碰撞、也經(jīng)常發(fā)生水分子之間的相互碰撞，然后進(jìn)入冷凝器內。當水分子與冷凝器的制冷表面發(fā)生碰撞時(shí)，由于該表面的溫度很低，低溫表面吸收了水分子的能量，這樣水分子便失去了動(dòng)能，使其沒(méi)有能量再離開(kāi)冷凝器的制冷表面，于是水分子被“捕獲”了。大量水分子捕獲后在冷凝器表面形成一層冰霜，這樣冷凝器表面溫度就略有上升，但隨來(lái)自于凍干箱內的水蒸汽負荷的逐漸減少，冷凝器冰霜表面溫度就慢慢下降，從而也慢慢降低了系統內的水蒸汽壓力，使凍干箱內的水蒸汽不斷地流向冷凝器。隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)，凍干箱內不斷對產(chǎn)品進(jìn)行加熱以及冷凝器的持久工作，產(chǎn)品逐漸得到了干燥。
干燥的速率與凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流動(dòng)的阻力成反比。水蒸汽的壓力差越大，流動(dòng)的阻力越小，則干燥的速率越快。水蒸汽的壓力差取決與冷凝器的有效溫度和產(chǎn)品溫度的溫度差。因此要盡可能地降低冷凝器的有效溫度和最大限度地提高產(chǎn)品的溫度。
水蒸汽的流動(dòng)阻力來(lái)自以下幾個(gè)方面：
⑴產(chǎn)品內部的阻力：水分子通過(guò)已經(jīng)干燥的產(chǎn)品層的阻力。這個(gè)阻力的大小與干燥物質(zhì)層的結構與產(chǎn)品的種類(lèi)、成份、濃度、保護劑等有關(guān)。
⑵容器的阻力：容器的阻力主來(lái)自瓶口之處。因為瓶口的截面較小，瓶口處可能還有某些物品。例如：帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。
③機器本身的阻力：主要是凍干箱與冷凝器之間的管道阻力，管道粗、短、直則阻力小。另外阻力還與凍干箱的結構和幾何形狀有關(guān)。
加快凍干產(chǎn)品的升華速率辦法如下：
①提高凍干箱內產(chǎn)品的溫度：能增加凍干箱內的水蒸汽壓力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快質(zhì)的傳遞，增加干燥速率。但是提高產(chǎn)品的溫度是有一定限度的，不能使產(chǎn)品溫度超過(guò)共熔點(diǎn)的溫度。
②降低冷凝器的溫度：也就降低了冷凝器內水蒸汽的壓力，也能加速水蒸汽從凍干箱流向冷凝器的速率。同樣能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的溫度需增加投資和運行費用。
減少水蒸汽的流動(dòng)阻力也能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。降低水蒸汽流動(dòng)阻力辦法有：①減小產(chǎn)品的分裝厚度和增加凍結產(chǎn)品的升華面積；
②合理的設計瓶、塞、減少瓶口阻力；
③合理的設計凍干機，減少機器的管道阻力；
④選擇合適的濃度和保護劑，使干燥產(chǎn)品的結構疏松多孔，減少干燥層的阻力；
⑤試驗最優(yōu)的預凍方法，造成有利于升華的冰晶結構等。這些方法均能促進(jìn)質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。????

冷凍干燥機是將制冷系統、真空系統、導熱油加熱系統、排濕系統組合為一體，從而推出的一種新型箱體，可以較大效率地利用箱體內存放物料的空間進(jìn)行冷凍真空干燥。目前，真空冷凍干燥機適用于原料藥、中藥飲片、藥物中間體、食品等各種物料的干燥。

　　在凍干工藝中，凍干物料的形態(tài)通常分為固體和液體。而固體的堆積密度和液體的成分密度都對物料的冷凍時(shí)間有影響。濕重裝載量據了解，物料在進(jìn)行凍干時(shí)，分裝到容器中后存在一定的表面積與物質(zhì)厚度之比。

　　對物料進(jìn)行預凍是冷凍干燥機在工作時(shí)首先要做的。而預凍可分為速凍和慢凍，冷凍時(shí)所形成的晶體大小在很大程度上影響整個(gè)干燥的速率和干燥后產(chǎn)品的溶解速度。

　　速凍產(chǎn)生的冰晶較小，慢凍產(chǎn)生的冰晶較大。大的冰晶有利于升華，小的冰晶不利于升華，快速凍結導致升華速率低，解吸速率快；慢速凍結導致升華速率快，解析速率慢。

　　由于傳質(zhì)速率的大小主要由升華界面與干燥層表面的溫度和壓力所決定，所以要提高干燥層中水蒸氣的逸出速率，一般分兩種操作：提高升華界面的溫度，使界面水蒸氣壓增加?；蛘咛岣吒稍锸业恼婵斩?，降低干燥層表面的蒸汽壓。

　　冷阱溫度為－45℃的凍干適用于一些容易凍干的產(chǎn)品，冷阱溫度為－60℃左右的凍干機適用于大部分產(chǎn)品的凍干，冷阱溫度為－80℃的凍干適用于一些特殊產(chǎn)品的凍干。

　　冷阱溫度對捕水能力的影響實(shí)驗表明冷阱溫度從－35℃下降到－55℃，捕水能力有提升明顯，冷阱溫度低于－55℃，冷阱的捕水能力提升不明顯。因此，在沒(méi)有特殊需求的情況下，選用冷阱溫度－60℃左右是理想的選擇。